Η ασθένεια του κορωνοϊού 2019 (Coronavirus Disease 2019, COVID-19) αναφέρθηκε για πρώτη φορά τον Δεκέμβριο του 2019 στην πόλη Wuhan της Κίνας.
Προκαλείται από έναν νεοεμφανισθέντα ιό, τον κορωνοϊό τύπου 2 του οξέος αναπνευστικού συνδρόμου (Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus-2, SARS-COV-2), του οποίου η αποκωδικοποίηση του nγονιδιώματος έλαβε χώρα ήδη από τις αρχές Ιανουαρίου του 2020.
Ιστορική αναδρομή
Οι κορωνοϊοί συνθέτουν μια μεγάλη οικογένεια ιών, μολύνουν διάφορα είδη θηλαστικών και πτηνών και έχουν παρόμοια δομή. Ο πρώτος κορωνοϊός ανακαλύφθηκε το 1931 και ήταν υπεύθυνος για μια μορφή λοιμώδους βρογχίτιδας των πτηνών. Οι πρώτοι ανθρώπινοι κορωνοϊοί ανακαλύφθησαν το 1966 και 1967 και επρόκειτο για τους HCov-229e και HCov-OC43, αντίστοιχα. Ακολούθησε τον2003 η επιδημία από τον κορωνοϊό του οξέος αναπνευστικού συνδρόμου (Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus, SARS-CoV), μιας ζωο-ανθρωπονόσου, που έδωσε το έναυσμα για πιο ενδελεχή επιτήρηση και μελέτη των ιογενών λοιμώξεων γενικότερα, με απότοκο την ανακάλυψη 2 επιπλέον ανθρώπινων κορωνοϊών, των HCov-NL63 και HCov-HKu1.
Τέλος, το 2012 προέκυψε άλλη μια επιδημία από ζωικής προέλευσης νεοεμφανισθέντα κορωνοϊό, ο οποίος προκαλεί το αναπνευστικό σύνδρομο της Μέσης Ανατολής (Middle East Respiratory Syndrome Coronavirus, MERS-CoV). Συνοψίζοντας, έως τώρα έχουν ανακαλυφθεί 7 ανθρώπινοι κορωνοϊοί, εκ των οποίων οι 4 (HCov-229e, Hcov-OC43, HCov-NL63 και HCov-HKu1) προκαλούν κοινό κρυολόγημα σε ανοσοεπαρκή άτομα, ενώ οι υπόλοιποι 3(SARS-CoV, MERS-CoV και SARS-COV-2) μπορούν να προκαλέσουν σοβαρή νόσο και ευθύνονται για επιδημίες και πανδημίες.
Οι προηγούμενες αυτές επιδημίες (SARS και MERS) από κορωνοϊούς ώθησαν στη διενέργεια έρευνας για την ανακάλυψη αποτελεσματικών εμβολίων έναντι των αιτιολογικών παραγόντων τους (SARS-CoV και MERSCoV, αντίστοιχα). Η έρευνα για την ανεύρεση εμβολίου έναντι του SARS-CoV τερματίστηκε σχετικά σύντομα, λόγω της επιτυχούς αντιμετώπισης της επιδημίας με μέτρα ελέγχου της διασποράς της λοίμωξης, φτάνοντας έτσι μόνο ως το στάδιο των κλινικών μελετών φάσης Ι. Αντίθετα, λόγω των σποραδικών περιπτώσεων MERS που παρατηρούνται ακόμα, η έρευνα για την ανακάλυψη εμβολίου έναντι του MERS-CoV είναινενεργή. Εξαιτίας της προαναφερθείσας προσπάθειας ανεύρεσης εμβολίων έναντι του SARS-CoV και MERS-CoV και των ομοιοτήτων μεταξύ των δύο αυτών ιών (κυρίως του SARS-CoV) με τον SARS-CoV-2, η έρευνα για την ανακάλυψη εμβολίου έναντι του τελευταίου ξεκίνησε από ένα σχετικά προχωρημένο στάδιο. Λόγω αυτής της προϋπάρχουσας γνώσης, υπολογίζεται ότι εξοικονομήθηκαν περίπου έως και 5 χρόνια ερευνών με την παράκαμψη, σε σημαντικο βαθμό αλλά όχι εξ ολοκλήρου, των σταδίων του σχεδιασμού του εμβολίου και των αρχικών προκλινικών μελετών σε ζωικά μοντέλα, ενώ παράλληλα έχουν επιταχυνθεί και τα επακόλουθα στάδια της ανάπτυξης του εμβολίου. Επιπλέον, οι προκλινικές μελέτες για τα εμβόλια έναντι του SARS-CoV και του MERSCoV ανέδειξαν τους τομείς εκείνους στους οποίους απαιτείται επιπρόσθετη προσοχή από τους ερευνητές αναφορικά με την ασφάλεια και την αποτελεσματικό- τητα του εμβολίου για τον SARS-COV-2.
Αντιγόνα-στόχοι για την Παρασκευή εμβολίων έναντι του SARS-CoV-2
Η φυσική λοίμωξη από τον SARS-CoV-2 επάγει την ενεργοποίηση ολόκληρου του ανοσοποιητικού συστήματος, τόσο της φυσικής όσο και της ειδικής ανοσίας.
Μάλιστα, οι σοβαρότερες περιπτώσεις COVID-19 σχετίζονται, έως έναν άγνωστο ακόμα βαθμό, και με τη σημαντικά απορρυθμισμένη ενεργοποίηση των μανοσοποιητικών μηχανισμών. Η μόλυνση από SARS-CoV-2 προκαλεί, στη συντριπτική πλειοψηφία των περιπτώσεων, την ανάπτυξη τέτοιων εξουδετερωτικών αντισωμάτων τόσο τάξεων Μ (IgM) και G (IgG) στο αίμα, όσο και τάξης Α (IgA) στους βλεννογόνους, εντός των πρώτων 10-15 ημερών μετά την έναρξη των συμπτωμάτων. Στους περισσότερους μάλιστα ασθενείς, τα εξουδετερωτικά IgG ανιχνεύονται σε θεωρητικά προστατευτικούς τίτλους τουλάχιστον 5 μήνες μετά την αρχική λοίμωξη.
Τύποι εμβολίων
Οι προκλινικές και κλινικές μελέτες για την ανακάλυψη αποτελεσματικών εμβολίων έναντι του SARS-CoV-2 βασίζονται σε διάφορες πλατφόρμες παρασκευής εμβολίων. Αδρά, οι πλατφόρμες αυτές μπορούν να καταταχθούν σε δύο μεγάλες κατηγορίες: στις κλασικές και στις καινοτόμες
Παρούσα κατάσταση
Έως τα μέσα Νοεμβρίου του 2020 δεν υπήρχε κανένα εμβόλιο εγκεκριμένο από τον Παγκόσμιο Οργανισμό Υγείας (Π.Ο.Υ.) για την COVID-19. Στην διαρκώς ανανεώσιμη σχετική λίστα του Π.Ο.Υ. υπήρχαν υποψήφια εμβόλια σε 48 κλινικές και 164 προκλινικές μελέτες, σε διάφορα μέρη του κόσμου και από διάφορες ιδιωτικές εταιρείες, συμπράξεις εταιρειών και εθνικούς οργανισμούς. Από τα υποψήφια εμβόλια ευρισκόμενα σε κλινικές μελέτες, 10 εξ αυτών ευρίσκονται σε κλινικές μελέτες φάσης ΙΙΙ. Σε μια από αυτές τις μελέτες φάσης ΙΙΙ (των Pfizer/BioNTech) έχουν ήδη δημοσιοποιηθεί αδρά τα αποτελέσματα της πρώτης ενδιάμεσης ανάλυσής της, χωρίς όμως πολλές λεπτομέρειες ακόμα, ενώ σε μια άλλη (των Moderna/NIAID) επίσης δημοσιοποιήθηκε η πρώτη ενδιάμεση ανάλυσή της, η οποία τελέστηκε από ανεξάρτητο φορέα. Αξιοσημείωτο είναι ότι 2 από τα υπόλοιπα 10 υποψήφια εμβόλια που βρίσκονται σε κλινικές μελέτες φάσης III, ένα από Κίνα και ένα από Ρωσία, έχουν ήδη λάβει έγκριση από τους εθνικούς οργανισμούς των χωρών στις οποίες παρασκευάστηκαν για χρήση σε ομάδες του πληθυσμού τους ή στον γενικό πληθυσμό, χωρίς ακόμα να έχουν ολοκληρωθεί οι μελέτες αυτές.
Και τα δύο εμβόλια που έχουν εγκριθεί από αυτούς τους εθνικούς οργανισμούς βασίζονται στην πλατφόρμα των ανασυνδυασμένων ιικών φορέων με αδυναμία αντιγραφής (και για τα δύο εμβόλια χρησιμοποιούνται αδενοϊοί) που φέρουν το γονίδιο της πρωτεΐνης S του SARS-CoV-2. Στην Κίνα εγκρίθηκε το μονής χορήγησης εμβόλιο της CanSino για χρήση στον κινέζικο στρατό. Η έγκριση βασίστηκε στα αποτελέσματα της μελέτης φασης II του εμβολίου τα οποία ήταν συμβατά με ασφάλεια (αν και παρατηρήθηκαν σε ποσοστό 9% των συμμετεχόντων μέτριας βαρύτητας παροδικές παρενέργειες, δηλαδή μέτρια αντιδρα-στικότητα-reactogenicity) αλλά και με περιορισμένη ανοσογονικότητα, ειδικά σε άτομα με προϋπάρχουσα ανοσία έναντι του αδενοϊού-φορέα και στα άτομα ηλικίας άνω των 55 ετών. Ακολούθησε η έγκριση στη Ρωσία για τον γενικό πληθυσμό του εμβολίου Sputnik-V του ερευνητικού ινστιτούτου Gamaleya. Πρόκειται για ένα εμβόλιο διπλής χορήγησης διαφορετικών από το κινέζικο αδενοϊών-φορέων (με διαφορετικό αδενοϊό-φορέα στη δεύτερη χορήγηση σε σχέση με την πρώτη). H έγκριση βασίστηκε σε 2 μη τυχαιοποιημένες, ανοικτού σχεδιασμού μελέτες φάσης I/II, τα ευρήματα των οποίων ήταν συμβατά με ασφάλεια (αν και εδώ παρατηρήθηκε σε σημαντικό ποσοστό ήπια αντιδραστικότητα) και ικανοποιητική ανοσογονικότητα.
Υπήρξε όμως αρκετή κριτική για τον τρόπο με τον οποίο αναλύθηκαν πολλές παράμετροι. Ακόμα μεγαλύτερη κριτική ασκείται σε στοιχεία της ενδιάμεσης ανάλυσης της επακόλουθης μελέτης φάσης ΙΙΙ για το ίδιο εμβόλιο, που κοινοποιήθηκαν επισήμως πολύ πρόσφατα και ανέφεραν 92% αποτελεσματικότητα στην πρόληψη της νόσου, αλλά με μόλις 20 αναφερόμενες περιπτώσεις COVID-19 και στους δύο βραχίονες (παρέμβασης και ελέγχου) της μελέτης.
Ελπιδοφόρα μηνύματα για την αντιμετώπιση της COVID-19 έρχονται κυρίως από την πλατφόρμα των RNA εμβολίων. Πρόσφατα οι Pfizer/BioNTech σε δελτίο τύπου κοινοποίησαν τα αδρά δεδομένα της πρώτης ενδιάμεσης ανάλυσης της μελέτης φάσης ΙΙΙ (ClinicalTrials. gov Identifier: NCT04368728) για το υποψήφιο εμβόλιό τους, μιας μελέτης περίπου 44.000 συμμετεχόντων ηλικίας έως 85 ετών. Το υπό μελέτη διπλής χορήγησης εμβόλιο περιέχει (ενθυλακωμένο σε λιπιδικά νανοσωματίδια) mRNA με αποθηκευμένη πληροφορία για την ελαφρώς τροποποιημένη πρωτεΐνη S του SARS-CoV-2. Το δελτίο τύπου των 2 εταιρειών αναφέρει πολύ ενθαρρυντικά στοιχεία, με 94 περιπτώσεις COVID-19 μεταξύ των συμμετεχόντων και αποτελεσματικότητα στην πρόληψη της συμπτωματικής COVID-19 που υπερβαίνει το 90%, χωρίς σημαντικά προβλήματα ασφάλειας. Αναμένεται όμως στο άμεσο μέλλον η πλήρης ενδιάμεση ανάλυση της μελέτης προκειμένου να απαντηθούν αρκετά εύλογα ερωτήματα.
Ακολούθησε η εξίσου ενθαρρυντική ανακοίνωση της πρώτης ενδιάμεσης ανάλυσης της φάσης ΙΙΙ μελέτης (ClinicalTrials.gov Identifier: NCT04470427) του επίσης διπλής χορήγησης υποψηφίου εμβολίου των Moderna/NIAID τεχνολογίας mRNA, με 30.000 συμμετέχοντες ηλικίας άνω των 18 ετών, 20.000 στον βραχίονα παρέμβασης και 10.000 στον βραχίονα ελέγχου. Αναφέρεται αποτελεσματικότητα 94.5%, με 95 επιβεβαιωμένες περιπτώσεις COVID-19 μεταξύ των συμμετεχόντων, 90 στην ομάδα ελέγχου και 5 στην ομάδα παρέμβασης, ενώ 11 από τις 95 περιπτώσεις ήταν σοβαρές και όλες παρατηρήθηκαν στην ομάδα ελέγχου. Επιπρόσθετα, δεν υπήρξαν προβλήματα με την ασφάλεια του υποψήφιου αυτού εμβολίου, αφού οι σοβαρότερες παρενέργειές του ήταν παροδική κόπωση και μυαλγίες παρατηρούμενες στο 9.7% και 8.9% των εμβολιασθέντων, αντίστοιχα. Αξίζει να αναφερθεί ότι οι θερμοκρασιακές συνθήκες της αποθήκευσης και διανομής του δεν είναι τόσο απαιτητικές όσο του αντίστοιχου υποψήφιου εμβολίου των Pfizer/ BioNTech. Πρόκειται για μια πρώτη ενδιάμεση ανάλυση με πολύ αισιόδοξα ευρήματα, που μένει να επιβεβαιωθούν και στη συνέχεια.
Από τα υπόλοιπα υποψήφια εμβόλια έναντι του SARS-CoV-2 που βρίσκονται σε κλινικές μελέτες φάσης ΙΙΙ, αυτά των εταιρειών Sinovac, Sinopharm και Bharat Biotech βασίζονται στην κλασική πλατφόρμα των αδρανοποιημένων ιών. Επιπλέον, υπάρχουν 2 ακόμα υποψήφια εμβόλια στο στάδιο των κλινικών μελετών φάσης ΙΙΙ τα οποία έχουν αναπτυχθεί στην καινοτόμο πλατφόρμα των ανασυνδυασμένων ιικών φορέων με αδυναμία αντιγραφής, ένα από τη σύμπραξη του Πανεπιστημίου της Οξφόρδης με την εταιρεία AstraZeneca, και ένα από την εταιρεία Janssen [68]. Το τελευταίο υποψήφιο εμβόλιο που, μόλις πρόσφατα, εισήλθε σε κλινικές μελέτες φάσης ΙΙΙ είναι αυτό της Novavax, το οποίο αναπτύχθηκε στην κλασική πλατφόρμα των ανασυνδυασμένων ιικών πρωτεϊνών.
Αξίζει να σημειωθεί ότι οι παραπάνω μελέτες δεν έχουν συμπεριλάβει σημαντικές υποομάδες του πληθυσμού όπως οι έγκυες, τα παιδιά και οι ανοσοκατεσταλμένοι. Εντούτοις, με βάση τα αποτελέσματατων προηγούμενων σταδίων των μελετών που βρίσκονται τώρα σε φάση ΙΙΙ, μπορεί να εξαχθούν κάποια πρώιμα συμπεράσματα αναφορικά με την ασφάλεια και την ανοσογονικότητα των εμβολίων. Σχετικά με την ασφάλεια, όλα τα εμβόλια φάσης ΙΙΙ θεωρούνται γενικά ασφαλή, με διαφορετικής συχνότητας παρατηρούμενες ήπιες και παροδικές παρενέργειες, όπως άλγος στην περιοχή της έγχυσης, κεφαλαλγία και χαμηλή πυρετική κίνηση.
Μελλοντικές προκλήσεις
Υπάρχουν ορισμένες άγνωστες ακόμα πτυχές στον τομέα του εμβολιασμού για την COVID-19 τις οποίες η επιστημονική κοινότητα καλείται να διαχειριστεί:
- ασφάλεια και αποτελεσματικότητα των υποψήφιων εμβολίων με μεταξύ τους σύγκριση
- αποτελεσματικότητα εμβολίου σε ομάδες πληθυσμού που βρίσκονται σε αυξημένο κίνδυνο για σοβαρή νόσηση, όπως π.χ. άτομα προχωρημένης ηλικίας
- το είδος της επαγόμενης ανοσίας: διακοπή της μετάδοση της λοίμωξης (το ιδανικό), πρόληψη της νόσησης ή πρόληψη της σοβαρής νόσησης
- διάρκεια ανοσίας
- αποθήκευση και διανομή εμβολίου σε παγκόσμια κλίμακα, συμπεριλαμβανομένων και χωρών του αναπτυσσόμενου κόσμου με υποδεέστερες υποδομές
- προτεραιότητες στην τέλεση του εμβολιασμού π.χ. επαγγελματίες υγείας και άτομα προχωρημένης ηλικίας
Τα παραπάνω ερωτήματα χρήζουν περαιτέρω διερεύνησης και θα απαντηθούν στο προσεχές μέλλον. Έως τότε, ζωτικής σημασίας για τον έλεγχο της διασποράς της νόσου είναι η επιστημονικά έγκυρη πληροφόρηση και η υπεύθυνη ενημέρωση του κοινού σχετικά με αυτά που γνωρίζουμε και αυτά που δεν γνωρίζουμε στην παρούσα φάση, καθώς και σχετικά με την αδιαμφισβήτητη αξία του καθολικού εμβολιασμού. Το βέβαιο είναι ότι τα εμβόλια που θα εγκριθούν για την COVID-19 θα είναι ασφαλή και, σε μεγάλο βαθμό, αποτελεσματικά.
Σπερνοβασίλης Νικόλαος
Παθολόγος-Εξ. Λοιμωξιολόγος, MSc Δημόσιας Υγείας, Υποψήφιος Διδάκτωρ Ιατρικής Σχολής Πανεπιστημίου Κρήτης
