Ξεκίνησε να παίζει επαγγελματικά στη Λάρισα, κατόπιν πήγε στο Μαρούσι, όπου το 2003 βραβεύτηκε ως Καλύτερος Νέος της σεζόν. Επίσης, η σεζόν 2004-05, ήταν εξαιρετική για αυτόν, καθώς βοήθησε τα μέγιστα την ομάδα του, στα τελικά του Πρωταθλήματος και στο ULEB Cup.Την επόμενη σεζόν βρέθηκε στον Παναθηναϊκό, όπου έγινε ένας από τους μεγαλύτερους αστέρες του ευρωπαϊκού μπάσκετ.
Στην Ευρωλίγκα της σεζόν 2005-06, έκανε πολύ καλές εμφανίσεις, αν και ρούκι (rookie) στη διοργάνωση, βρέθηκε στην καλύτερη ομάδα. Κατόπιν, έκανε ένα μικρό πέρασμα από το NBA, τη σεζόν 2006-07, παίζοντας στους Χιούστον Ρόκετς. Μετά, επέστρεψε στον Παναθηναϊκό, βοηθώντας την ομάδα του να κατακτήσει την Ευρωλίγκα της σεζόν 2008-09, ενώ, παράλληλα, ανακηρύχθηκε ως ο πολυτιμότερος παίκτης του Final 4 της διοργάνωσης.
Το 2010, έκανε ένα νέο βήμα στην καριέρα του, παίρνοντας μεταγραφή στον Ολυμπιακό. Με τη βοήθειά του η νεαρή σε ηλικία ομάδα του Ολυμπιακού, κατάφερε να κερδίσει την Ευρωλίγκα, τη σεζόν 2011-12, πράγμα το οποίο και επαναλήφθηκε τη σεζόν 2012-13. Παράλληλα, ανακηρύχθηκε MVP και των δύο Final 4, φτάνοντας το ρεκόρ του Τόνι Κούκοτς.
Η ανάρτηση του Σπανούλη:
«Πριν από λίγο ανακοίνωσα στους προέδρους ότι ήρθε η ώρα να κλείσει το μεγαλύτερο κεφάλαιο της ζωής μου και τους ευχαρίστησα για όσα πετύχαμε μαζί.
Ήταν μια δύσκολη απόφαση αλλά δεν ήταν στενάχωρη.
Το μπάσκετ μου χάρισε ένα ανεπανάληπτο ταξίδι γεμάτο από έντονες στιγμές και μεγάλες συγκινήσεις. Μου έδωσε τα πάντα και του έδωσα τα πάντα.
Ο Ολυμπιακός αποδείχτηκε το πεπρωμένο μου και το πιο όμορφο λιμάνι μου. Φεύγω περήφανος για όσα σπουδαία κατακτήθηκαν αλλά και για όσα μετά από σκληρή μάχη χάθηκαν. Πάνω απ’ όλα φεύγω γεμάτος, γιατί έζησα περισσότερα απ’ όσα ονειρεύτηκα.
Μέσα από την καρδιά μου θέλω να ευχαριστήσω όλους όσοι ήταν στο πλευρό μου όλα αυτά τα χρόνια, τους προέδρους, τους προπονητές, τους συμπαίκτες, τους συνεργάτες και τους αντιπάλους, μα πάνω από όλα θέλω να ευχαριστήσω όλους τους φιλάθλους για την αγάπη τους. Αυτή η αγάπη ήταν που μου έδινε τη δύναμη να προσπαθώ πιο σκληρά κάθε μέρα κι αυτή η αγάπη θα είναι για πάντα οδηγός μου.
ΣΑΣ ΕΥΧΑΡΙΣΤΩ ΟΛΟΥΣ ΜΕΣΑ ΑΠΟ ΤΗΝ ΚΑΡΔΙΑ ΜΟΥ. ΒΑΣΙΛΗΣ ΣΠΑΝΟΥΛΗΣ, ΕΝΑ ΠΑΙΔΙ ΠΟΥ ΟΝΕΙΡΕΥΤΗΚΕ ΝΑ ΠΑΙΞΕΙ ΜΠΑΣΚΕΤ…»
